Zwiększony metabolizm oksydacyjny w zespole Li-Fraumeni AD 5

W porównaniu z nosicielami bez nośnika (posiadającymi TP53 typu dzikiego) nosiciele mutacji TP53 wykazywali zwiększone zużycie tlenu (ryc. 1C). W jednej rodzinie z zespołem Li-Fraumeni, wielu członków miało tę samą mutację (kodon TP53 R181C); oddychanie mitochondrialne było istotnie podwyższone w mioblastach R181C i było związane ze zwiększonym poziomem mitochondrialnych białek kompleksu oddechowego (ryc. S3 w dodatku uzupełniającym). W innych badaniach wykazano, że p53 reguluje biogenezę mitochondrialną za pomocą kilku czynników, w tym mitochondrialnego czynnika transkrypcyjnego A (TFAM) i syntezy oksydazy cytochromowej 2 (SCO2). Należy zauważyć, że zarówno TFAM, jak i SCO2 wykryto w konsekwentnie wyższe poziomy w mioblastach od członków rodziny, którzy nosili mutację TP53 R181C lub mutację gorącego miejsca R273H niż w mioblastach od członków rodziny, którzy nie byli nosicielami (Figura 1D). Model myszy
Chociaż dane od uczestników badania wskazywały, że mutacje TP53 związane z zespołem Li-Fraumeni mogą sprzyjać metabolizmowi oksydacyjnemu za pomocą zwiększonej biogenezy mitochondrialnej w sposób niezależny od komórki, staraliśmy się uzasadnić fenotyp metaboliczny na homogenicznym podłożu genetycznym, wykorzystując ustalony mysi model zespołu 12. Badanie ruchomych bieżni u myszy, które były heterozygotyczne (RH) lub homozygotyczne (HH) dla mutacji p53 R172H (która jest homologiczna do ludzkiej gorącej mutacji R175H w zespole Li-Fraumeni) ujawniło zależny od dawki dawka zwiększa wytrzymałość podczas wysiłku w porównaniu z myszami typu dzikiego (RR) o podobnym składzie masa ciała (ryc. 1E i ryc. S4A w dodatku uzupełniającym). Podstawowe pomiary metaboliczne ujawniły niższy współczynnik wymiany oddechowej podczas okresów zwiększonej aktywności u myszy homozygotycznych (ryc. S4B w dodatku uzupełniającym), co wskazuje na skłonność do metabolizowania kwasów tłuszczowych, który nie tylko przyczynia się do wytrzymałości podczas ćwiczeń, ale jest również uważany za rola w nowotworzeniu.13-15 Mitochondrialne zużycie tlenu i poziomy białek kompleksu oddechowego w mięśniu szkieletowym były zwiększone u myszy z mutacją p53 R172H, w porównaniu z myszami typu dzikiego (Figura 1F i 1G), wyniki, które były zgodne z tymi w uczestnikach badania. Poziom informacyjny RNA genów biogenezy mitochondriów TFAM i SCO2 również był zwiększony w komórkach myszy z zespołem Li-Fraumeni, co sugeruje obecność transkrypcyjnego mechanizmu regulacyjnego (ryc. S5 w dodatku uzupełniającym).
Dyskusja
Głównym odkryciem naszych badań jest to, że u osób z mutacją w linii płciowej w TP53 odzyskiwanie Tc na poziom fosfokreatyny w mięśniach szkieletowych po wysiłku jest znacznie krótsze niż w grupie kontrolnej.
[podobne: Gabinet kosmetyczny kraków, gabinet dentystyczny, Stomatolog Kraków ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: gabinet dentystyczny Gabinet kosmetyczny kraków Stomatolog Kraków