Zmniejszenie stężenia LDL przy pomocy inhibitorów PCSK9 – kliniczna korzyść z leków lipidowych

Na początku czerwca Komitet Doradczy ds. Endokrynologii i Metabolizmu FDA (Food and Drug Administration, FDA), na którym służymy, spotkał się, aby rozważyć zastosowania marketingowe dla nowych jednostek molekularnych alirokumabu i ewolokumabu na podstawie ich zdolności do obniżania niskiej gęstości poziom cholesterolu lipoprotein (LDL) i ich wpływ na inne frakcje lipidowe u pacjentów z ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej. Te pierwsze lekarstwa w swojej klasie są całkowicie humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi, które inaktywują konwertazę proproteinową subtylizynę-keksynę typu 9 (PCSK9). Ta inaktywacja powoduje zmniejszenie degradacji receptora LDL, zwiększenie recyrkulacji receptora do powierzchni hepatocytów, a w konsekwencji obniżenie poziomów cholesterolu LDL we krwi. Statyny, poprzez hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), podobnie działają poprzez zwiększenie ekspresji receptora LDL. Ten wspólny mechanizm obniżania poziomu cholesterolu LDL, w połączeniu z danymi dotyczącymi zdarzeń sercowo-naczyniowych z badań genetycznych osób z mutacjami powodującymi utratę lub utratę funkcji PCSK9, doprowadził do optymizmu odnośnie do potencjału – ale jeszcze nie udowodnionego – korzyści sercowo-naczyniowych tych czynników. Zarówno alirokumab, jak i ewolokumab, podawane przez iniekcję, powodują znaczne obniżenie poziomu cholesterolu LDL w porównaniu z placebo (zmniejszenie dawki o 39 do 62% dla alirokumabu i 47 do 56% dla ewolokumabu). W programach rozwojowych leków poziom cholesterolu LDL u około 37% pacjentów otrzymujących ewolokumab i u 24% pacjentów otrzymujących alirokumab spadł poniżej 25 mg na decylitr w dwóch kolejnych pomiarach. Ponieważ takie niskie poziomy cholesterolu w osoczu można osiągnąć za pomocą tych leków, szczególnie gdy są podawane w połączeniu ze statyną, FDA podniosła obawy o możliwe działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, metaboliczne i neurokognitywne. Docelowe populacje brane pod uwagę w przypadku długotrwałego stosowania jednego z tych leków obejmują dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną lub heterozygotyczną rodzinę), pacjentów z dyslipidemią mieszaną (w tym z cukrzycą typu 2) oraz pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować statyn. W badaniach dotyczących ewolokumabu uwzględniono również pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.
Oba leki zostały złożone za pośrednictwem tradycyjnej ścieżki zatwierdzania przez FDA, z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL jako zastępczą miarą korzyści klinicznej. Żadne dane dotyczące skuteczności w zakresie układu sercowo-naczyniowego nie zostały dostarczone komitetowi doradczemu, z wyjątkiem zachęcających, ale wstępnych analiz niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych za pomocą ewolokumabu. Podczas spotkania FDA zauważyła, że jeśli lek zostanie zatwierdzony za pośrednictwem tej tradycyjnej ścieżki na podstawie zastępczego punktu końcowego, FDA może następnie zlecić przeprowadzenie badań bezpieczeństwa po wprowadzeniu na rynek, ale nie może wymagać badań po wprowadzeniu leku na rynek dotyczących korzyści, takich jak redukcja zdarzeń sercowo-naczyniowych. Tak więc głównym zagadnieniem przed komitetem doradczym było stwierdzenie, czy obserwowane zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL dostarczyło wystarczających dowodów, aby zastąpić wykazanie klinicznych korzyści sercowo-naczyniowych.
Obniżenie poziomu cholesterolu LDL było podstawą do zatwierdzenia przez FDA w 1987 r. Pierwszej statyny (lowastatyny), 7 lat przed publikacją skandynawskiego testu na przeżycie Simvastatin Survival Trial, pierwszego badania, które dostarczyło ostatecznych dowodów na korzyść kliniczną ze statyny
[hasła pokrewne: dentysta płock, stomatolog poznań, dentysta w krakowie ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: dentysta płock dentysta w krakowie stomatolog poznań